NEWS | April 23, 2015

Una extraña mutación provoca deficiencia vitamínia A y deformidades oculares

Una proteína alterada señala una herencia genética singular

(SACRAMENTO, Calif.)

Investigadores de la Universidad de Michigan y de UC Davis lograron resolver un misterio genético que afectó a tres familias sin relación entre ellas, y probablemente a otras, durante generaciones. Estas familias sufrieron un sinnúmero de malformaciones oculares congénitas, incluidos ojos de tamaño pequeño con visión deficiente, e incluso la falta absoluta de ojos. Sin embargo, hasta hoy, nadie había podido dilucidar el origen genético de estos trastornos.

Mediante la traza y secuenciación del ADN familiar, el equipo de investigación identificó mutaciones en una proteína (RBP4) que transporta una forma de vitamina A denominada retinol, un nutriente necesario para el desarrollo ocular. Las mutaciones generan un “doble revés”.

En primer lugar, las proteínas mutadas son incapaces de transportar el retinol al embrión en desarrollo. Luego, peor aún, bloquean también el receptor superficial celular de la RBP4 (denominado STRA6), de modo tal que las proteínas sanas no pueden entregar la carga nutricional. Ello a su vez produce una deficiencia grave de retinol, con los defectos congénitos resultantes. Esta investigación se publicó el 23 de abril en la revista Cell.

“En lugar de permanecer inactivas, las proteínas mutadas tienen la función alterada”, manifestó el autor senior Tom Glaser, profesor del Departamento de Biología Celular y Anatomía Humana de UC Davis, quien comenzara este proyecto en la Universidad de Michigan. “No transportan el retinol, pero además producen una congestión del retinol, con un enlace 40 veces más cerrado que la proteína no mutada. Los mutantes actúan como arqueros, evitando que el retinol se acerque a los receptores”.

En el trabajo de investigación se subraya la gran colaboración entre las familias, los médicos tratantes y los investigadores, según Christine Nelson, una autora senior del estudio, médica clínica y profesora del Departamento de Oftalmología y Ciencias de la Visión del Centro Kellogg Eye, de la Universidad de Michigan. El estudio nace cuando Nelson descubre que dos de sus pacientes más jóvenes con malformaciones oculares similares eran parientes. El proyecto tomó impulso cuando el equipo recibió un inesperado “regalo” del patriarca de la familia: un árbol genealógico de valor incalculable que, junto con viejas fotografías, reveló una herencia muy particular.

“Algunos parientes se dejaban fotografiar de un solo lado, o inclinaban levemente la cabeza de cierta forma para poder ver mejor”, cuenta Nelson. “Estas pruebas visuales nos ayudaron a identificar los defectos oculares en las generaciones anteriores”.

Transporte de la vitamina A

La RBP4 es secretada por el hígado y juega un papel fundamental en el desarrollo ocular. Como el retinol no es soluble en el agua, necesita un vehículo para poder transportarse en flujo sanguíneo hasta el receptor STRA6. Esta operación se torna aún más complicada en el útero, ya que el nutriente debe atravesar la placenta para llegar de la madre al bebé.

Este complicado proceso de transferencia juega un papel fundamental en la transmisión del defecto de una generación a la siguiente. La familia más grande del estudio venía sufriendo problemas de la visión desde hace cinco generaciones. Sin embargo, si bien el gen mutado es dominante, sólo causa problemas cuando es la madre quien lo transmite, y a menudo se saltea generaciones. Un niño heredó el gen de su padre y manifestaba el rasgo, pero solo tenía síntomas leves. Casi sin proponérselo, el equipo de investigación descubrió una forma muy particular de herencia materna.

“Cuando el rasgo se hereda de la madre, se plantea un problema en el transporte del retinol del hígado de la madre a la placenta, y de la placenta al feto”, explica Glaser. “Es un proceso de dos etapas y el retinol debe ser entregado, como en una carrera de postas, para poder cruzar de la circulación materna a la circulación del feto. Cuando se hereda del padre, solo una de las dos patas es defectuosa, y la vitamina A logra pasar para evitar el defecto congénito”.

Este patrón inusual de herencia materna puede tener implicaciones para otras familias que también sufren enfermedades congénitas. Sin embargo, la investigación ya ha tenido un profundo impacto para estas familias particulares. En algunos casos, tanto la madre como el bebé tenían la mutación pero no manifestaron defectos oculares de nacimiento, lo cual demuestra que puede existir una alternativa a la vía defectuosa.

“Si bien es necesario continuar investigando, aparentemente podríamos ahorrarle a un niño la ceguera con un tratamiento simple y económico: una píldora extra de vitamina A”, explica Nelson. “Este suplemento se basa en la idea de una vía alternativa, independiente de la RBP, que transporta la vitamina A en otro formato, denominado éster de retinilo, que supera por completo la mutación.

Nelson sugiere que las mujeres con estos antecedentes familiares de malformaciones oculares o las que descubran que son portadoras de la mutación consulten a su obstetra respecto de la posibilidad de tomar suplementos de vitamina A durante el embarazo. La discusión debería plantearse antes del embarazo, ya que los mayores avances en el desarrollo ocular se producen en los primeros dos meses de gestación. Por tanto, una mujer podría no saber siquiera que está embarazada en el momento óptimo para administrar el tratamiento.

“Es una suerte que la naturaleza haya creado esta vía paralela por la importancia que reviste la vitamina A para el feto en desarrollo”, dice Christopher Chou, el primer autor del estudio y médico residente de medicina de emergencias en la Universidad de Michigan. “No es habitual encontrar un defecto genético en el que uno pueda intervenir directamente. Este estudio demuestra el valor que puede tener la configuración genética para darle un toque personal a la atención médica”.

Los investigadores aún tienen un largo camino por recorrer. Glaser señala que al equipo le gustaría poder trazar todas las vías genéticas asociadas con las malformaciones oculares. Asimismo, el estudio podría ayudar a los investigadores a investigar otros trastornos genéticos.

“Es necesario analizar los genes que rigen la transmisión de la vitamina A, al igual que los genes de transporte que afectan el desarrollo de otros órganos”, dice Nelson. “Además, quizá existan otras enfermedades producidas también por una transmisión defectiva a través de la placenta”.

Otros autores: Susan A. Tarlé y Jonathan T. Pribila  (Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan); Tanya Bardakjian y Adele Schneider (Einstein Medical Center); y Sean Woods (UC Davis). El estudio fue financiado con subsidios de los Institutos Nacionales de la Salud - NIH (EY19497), NIH T32 subsidios (GM07544 y HD07505), el Midwest Eye Bank and Transplantation Center y los UM Centers for Rare Disease and Genetics in Health and Medicine.