NEWS | November 3, 2014

Inmunoterapia contra el cáncer tiene efectos tóxicos en obesos

Los investigadores de UC Davis vinculan el aumento de la grasa corporal con las reacciones letales de fármacos en ratones

(SACRAMENTO, Calif.)

La misma terapia inmunológica que puede ser efectiva para combatir tumores en ratones delgados y jóvenes puede ser letal en los obesos, afirma un nuevo estudio realizado por investigadores de UC Davis. Los hallazgos, publicados en Internet hoy en The Journal of Experimental Medicine, sugieren una posible vinculación entre la grasa corporal y el riesgo de toxicidad de algunos tipos de inmunoterapias.

El estudio llega en un momento de gran euforia por los fármacos utilizados en las inmunoterapias, que se están desarrollando y utilizando cada vez más para combatir el cáncer, en particular en melanomas y cáncer de riñón y próstata. Las inmunoterapias utilizan componentes inmunológicos, tales como anticuerpos o citoquinas, para estimular o suprimir el sistema inmunológico y ayudar al cuerpo a reconocer, combatir y matar tumores.

Existen distintas clases de inmunoterapias, entre ella, regímenes de estimulación sistémica, inhibidores de bloqueo de puntos de control y vacunas mediadas por células. A pesar del avance en el desarrollo que se produjo en esta última década, muchos de estos agentes inducen toxicidades severas, y a menudo limitantes, en los pacientes, lo cual impide su uso. Los investigadores de UC Davis han trabajado con ratones modelos para determinar si se trata de un subconjunto de pacientes para quienes ciertos tipos de inmunoterapias son especialmente tóxicas.

“El cáncer se considera una enfermedad que ataca principalmente a las personas mayores, y a pesar de ello, los estudios preclínicos por lo general utilizan como modelos a animales jóvenes y delgados que no necesariamente reflejan al paciente “típico” de cáncer, afirmó la autora líder del estudio Annie Mirsoian. “El envejecimiento es un proceso dinámico que se caracteriza por el aumento de los factores inflamatorios, además de un cambio en la composición corporal, donde se produce una pérdida gradual de la masa muscular magra y un aumento en la acumulación de grasa, cambios estos que afectan el modo en que función el sistema inmunológico”.

Mirsoian, integrante del grupo de graduados que estudian la inmunología en el Departamento de Dermatología de UC Davis, contó que el estudio se propuso determinar si al ajustar el ratón modelo para que reflejara de manera más acertada el fenotipo de los pacientes de cáncer (edad avanzada y sobrepeso), los investigadores podrían llegar a comprender mejor las discrepancias entre los resultados de los estudios realizados a animales y los realizados a los pacientes en la clínica. Estos estudios evaluaron a ratones de edad avanzada que seguían una dieta normal y los compararon con ratones de edad avanzada que toda su vida siguieron una dieta restringida en calorías.

Los investigadores hallaron que la restricción calórica tiene un efecto protector contra la toxicidad. Cuando los ratones de laboratorio de edad avanzada comían una dieta normal sin restricciones durante su vida, se tornaron obesos y, finalmente, experimentaron reacciones adversas letales después de recibir un régimen de inmunoterapia sistémico.

“Sabemos que las personas obesas en general tienen un riesgo mayor de sufrir complicaciones en las cirugías, radiaciones y quimioterapias”, afirmó la coautora Arta Monjazeb, profesora adjunta en Departamento de Radiación Oncológica de UC Davis. “Sabemos que las personas obesas tienen mayores riesgos de presentar marcadores inflamatorios en la sangre, pero no existen datos que examinen los efectos de la obesidad en los resultados del tratamiento del cáncer”.

En los experimentos de control, los investigadores han detectado que los ratones jóvenes que son obesos sufren consecuencias tóxicas similares, lo cual demuestra que la grasa es un factor crítico en la respuesta tóxica a las terapias inmunológicas estimulantes contra el cáncer.

“No obstante, es importante observar que los ratones de edad avanzada con dietas normales sucumbieron a la letalidad mucho más rápido que los ratones obesos jóvenes”, dijo Mirsoian. “Si bien los datos de nuestro estudio demostraron que la obesidad tiene un papel fundamental en la aparición de los efectos perjudiciales, los estudios futuros se centrarán en el examen del sistema inmunológico envejecido y en las características celulares que pueden haber aumentado la sensibilidad de estos ratones a la inflamación”.

El estudio, que aparecerá en la edición impresa del 17 de noviembre de The Journal of Experimental Medicine, continúa el trabajo anterior de los investigadores, que demostró que mientras los ratones jóvenes delgados toleran los regímenes de inmunoterapia sin toxicidad,  el mismo régimen tuvo consecuencias letales en un cohorte de edad avanzada. El nuevo trabajo analiza en mayor profundidad cómo el depósito de grasas con los años puede ser crítico a la hora de determinar la tolerancia a los tratamientos y su eficacia.

“La obesidad se ha convertido en  una epidemia en nuestra sociedad, y ahora también afecta a las poblaciones más jóvenes”, afirmó Mirsoian. “Por lo tanto, es probable que el aspecto del ‘típico’ paciente de cáncer cambie. Nuestros hallazgos demostraron la importancia de tener modelos preclínicos de animales que reflejen el escenario clínico. El modificar las características de nuestros ratones modelos nos permitió determinar con mayor precisión las posibles reacciones adversas a la terapia, y tener un modelado más cercana a lo que se informó en la clínica con las terapias de estimulación inmunológicas”.

Los autores afirmaron que los factores como la edad, el contenido graso y los tipos de infecciones que uno experimenta a lo largo de la vida modelan en su conjunto la forma en que reacciona el sistema inmunológico, y que seguirán trabajando para mejorar el sistema de modelado para reflejar mejor estos cambios. Ellos estiman que las mejoras en los ratones utilizados como modelos pueden ayudar a producir datos que pueden modular mejor las opciones de tratamiento para los pacientes, además de identificar en una etapa temprana cuáles de los pacientes se beneficiarían con la inclusión de fármacos para prevenir las reacciones adversas manteniendo al mismo tiempo la eficacia contra el cáncer.

Los principales autores del trabajo fueron William J. Murphy de los Departamentos de Dermatología y Medicina Interna de UC Davis. Otros investigadores fueron Myriam N. Bouchlaka, Gail D. Sckisel, Mingyi Chen, Chien-Chun Steven Pai y Emanuel Maverakis de UC Davis; Richard G. Spencer, Kenneth W. Fishbein, Sana Siddiqui, Bronwen Martin, Stuart Maudsley, Charles Hesdorffer, Luigi Ferrucci y Dan L. Longo del Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud, Centro de Investigación Biomédica;  Bruce R. Blazar de la División de Hematología y Trasplante de Médula, Departamento de Pediatría, Universidad de Minnesota; Robert H. Wiltrout del Instituto Nacional del Cáncer, y Dennis Traub de UC Davis y del Centro de Investigación Traslacional de Hematología e Inmunología, Centro Médico VA.

La investigación se financió con fondos de las becas del NIH CA0905572 y AG034874 y del Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Institutos  Nacionales de Salud.

Centro Integral del Cáncer de UC Davis
El Centro Integral del Cáncer de UC Davis es el único centro designado por el Instituto Nacional del Cáncer que presta servicios en el Valle Central y el Norte de California, una región de más de 6 millones de personas. Sus especialistas prestan atención integral y de calidad a más de 10,000 adultos y niños cada año, y ofrecen a los pacientes acceso a más de 150 ensayos clínicos. Su programa innovador de investigación cuenta con más de 280 científicos de UC Davis, el Laboratorio Nacional Lawrence Livermore y el Laboratorio Jackson (JAX West), cuyas sociedades científicas facilitan el descubrimiento de nuevas técnicas para diagnosticar y tratar el cáncer. A través de la Red de Atención del Cáncer, UC Davis colabora con hospitales y centros clínicos en todo el Valle Central y el Norte de California para ofrecer a los pacientes con cáncer los servicios más avanzados de atención. Su trabajo en la comunidad y sus programas de educación apuntan a reducir las desigualdades en los resultados del tratamiento del cáncer en distintas comunidades étnicas. Para mayor información, visite cancer.ucdavis.edu.