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News from UC Davis Health System

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NEWS | July 23, 2013

Una nueva arma contra el accidente cerebrovascular

Un estudio de células madre de UC Davis revela el poder de los astrocitos para proteger el cerebro

(SACRAMENTO, Calif.)

Uno de los objetivos más importantes de la medicina regenerativa es desarrollar nuevos tratamientos contra los accidentes cerebrovasculares. Hasta hoy, la investigación de células madre para la enfermedad se ha centrado en el desarrollo de neuronas terapéuticas  — los principales motores de los impulsos eléctricos en el cerebro — para reparar los tejidos dañados cuando se ve obstruido el flujo de oxígeno al cerebro por un coágulo o la ruptura de un vaso. Sin embargo, el nuevo estudio demuestra que las demás células pueden ser más aptas para la tarea.

Left to right: Chen Chen, Wenbin Deng and Peng Jiang © UC Regents 2013 Left to right: Chen Chen, Wenbin Deng and Peng Jiang © UC Regents 2013

El gran estudio desarrollado en colaboración publicado hoy en Nature Communications determinó que los astrocitos —células neurales que transportan nutrientes clave y conforman la barrera hematoencefálica— pueden proteger el tejido cerebral y reducir la incapacidad causada por accidentes cerebrovasculares y trastornos de isquemia cerebral.

“Los astrocitos a menudo se consideran sólo células de ‘limpieza’ debido a su rol de apoyo a las neuronas, pero en realidad son mucho más sofisticadas”, dijo Wenbin Deng, profesor asociado de bioquímica y medicina molecular en UC Davis y autor senior del estudio. “Son críticos para varias funciones cerebrales y se considera que protegen las neuronas del daño y de la muerte. No son células excitables como las neuronas y son más fáciles de aprovechar”.

Deng agregó que el potencial terapéutico de los astrocitos no se ha investigado en el presente contexto, dado que resulta difícil fabricarlos con el nivel de pureza necesario para las terapias de células madre. Asimismo, no existe un entendimiento acabado de los tipos específicos de astrocitos vinculados con proteger y reparar las lesiones cerebrales.

El equipo comenzó utilizando un factor de transcripción (una proteína que activa los genes) conocido como Olig2 para diferenciar las células madre embrionarias humanas en astrocitos. El abordaje generó un tipo de astrocito desconocido hasta el momento, denominado Olig2PC-Astros. Y algo aún más importante, produjo estos astrocitos con una pureza de aproximadamente un cien por ciento.

Luego, los investigadores compararon los efectos de Olig2PC-Astros, otro tipo de astrocito denominado NPC-Astros y ningún tipo de tratamiento en tres grupos de ratas con lesiones isquémicas cerebrales. Las ratas trasplantadas con Olig2PC-Astros experimentaron una mayor neuroprotección junto con mayores niveles de factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés), una proteína asociada con el crecimiento y supervivencia de los nervios. Las ratas trasplantadas con NPC-Astros o las que no recibieron ningún tratamiento mostraron niveles mucho más altos de pérdida neuronal.

A fin de determinar si los astrocitos impactaban el comportamiento, los investigadores utilizaron un laberinto de agua para medir el aprendizaje y la memoria de las ratas. En el laberinto, las ratas debieron utilizar la memoria en lugar de la visión para llegar a destino. Cuando se realizaron los análisis 14 días después del trasplante, las ratas que habían recibido Olig2PC-Astros navegaron por el laberinto en un tiempo significativamente menor que las ratas que habían recibido NPC-Astros o ningún tratamiento.

Los investigadores utilizaron los experimentos de cultivo celular para determinar si los astrocitos podían proteger a las neuronas del estrés oxidativo, que juega un papel significativo en las lesiones cerebrales provocadas por los accidentes cerebrovasculares.  Expusieron a las neuronas co-cultivadas con ambos tipos de astrocitos a peróxido de hidrógeno para replicar el estrés oxidativo. Determinaron que si bien ambos tipos de astrocitos ofrecían protección, el Olig2PC-Astros tenía mayores efectos antioxidantes. Otras investigaciones demostraron que Olig2PC-Astros tenía mayores niveles de proteína Nrf2, que incrementaba la actividad antioxidante en las neuronas de los ratones.

“Fue una sorpresa, grata, en efecto, descubrir que el Olig2PC-Astros protegía a las neuronas del estrés oxidativo además de reconstruir los circuitos neurales que mejoran el aprendizaje y la memoria”, dijo Deng.

Los investigadores también investigaron la calidad genética de los astrocitos recién descubiertos. Los análisis globales de micromatrices demostraron que eran genéticamente similares al NPC-Astros estándar. Sin embargo, el Olig2PC-Astros manifestaba más genes (tales como BDNF y el factor de crecimiento del endotelio vascular, o VEGF) asociados a la neuroprotección. Muchos de estos genes ayudan a regular la formación y la función de sinapsis, que transmiten las señales entre las neuronas.

Experimentos adicionales demostraron que tanto el Olig2PC-Astros como el NPC-Astros aceleraban el desarrollo de sinapsis en las neuronas de los ratones. Sin embargo, el Olig2PC-Astros presentaba efectos de protección significativamente mayor que el NPC-Astros.

 

Además de resultar útil terapéuticamente, el Olig2PC-Astros no presentó formación de tumores, permaneció en las áreas en las que se trasplantó y no se diferenció en otros tipos de células, tales como las neuronas.

“El equipo del Dr. Deng ha demostrado que este nuevo método de derivación de astrocitos de células madre embrionarias crea una población de células más pura y funcionalmente superior al método estándar de derivación de astrocitos”, dijo Jan Nolta, director del Instituto de Curas Regenerativas de US Davis (UC Davis Institute for Regenerative Cures). “La mejora funcional identificada en los modelos de lesiones cerebrales es impresionante, al igual que los mayores niveles de BDNF. No veo la hora de ver que este trabajo se extienda a otros modelos de lesiones cerebrales, tales como la enfermedad de Huntington y otros, donde es sabido que el BDNF tiene un efecto positivo”.

Deng agregó que los resultados podrían llevar al desarrollo de tratamientos con células madre para varias enfermedades degenerativas.

“Al crear una población de astrocitos altamente purificada y demostrar tanto los beneficios terapéuticos como la seguridad, abrimos la posibilidad de utilizar estas células para restaurar la función cerebral para trastornos tales como la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, el desorden traumático del cerebro, parálisis cerebral y lesiones de la médula espinal”, dijo Deng.

Peng Jiang de UC Davis y Shriners Hospitals for Children fue el autor líder del estudio. Los coautores de Deng y Jiang fueron Chen Chen, Olga Chechneva, Seung-Hyuk Chung y David Pleasure de UC Davis y Shriners Hospitals for Children; Quanguang Zhang y Ruimin Wang del Medical College de Georgia; Mahendra Rao del Centro de Medicina Regenerativa de los Institutos Nacionales de Salud (NIH); y Ying Liu del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas.

Este estudio fue financiado en parte por los NIH (subsidios R01NS061983, R01ES015988 y R01NS025044), National Multiple Sclerosis Society, Shriners Hospitals for Children, California Institute for Regenerative Medicine, Memorial Hermann Foundation (Staman Ogilvie Fund) y Bentsen Stroke Center.

UC Davis juega un papel de liderazgo en la medicina regenerativa, con casi 150 científicos que trabajan en diversos proyectos de investigación relacionados con las células madre en los campus de Davis y Sacramento. El Instituto de Curas Regenerativas de US Davis, un centro financiado por el Instituto de Medicina Regenerativa de California (California Institute for Regenerative Medicine; CIRM), se abrió en 2010 en el campus de Sacramento. Este centro de 62 millones de dólares es el eje de ciencia de células madre de la universidad. Incluye el principal laboratorio académico de Buenas Prácticas de Fabricación de California del Norte, con equipos de última generación y salas de fabricación de terapias celulares y génicas. UC Davis también cuenta con el Translational Human Embryonic Stem Cell Shared Research Facility en Davis y una alianza colaborativa con el Instituto de Medicina Regenerativa Pediátrica (Institute for Pediatric Regenerative Medicine) de Shriners Hospital for Children de California del Norte. Todos los programas y centros complementan el Centro de Ciencia Clínica y Traslacional, y están enfocados en convertir a las células madre en curas. Para obtener mayor información, visita www.ucdmc.ucdavis.edu/stemcellresearch

Programa de Investigación de Células Madre
UC Davis tiene un papel de liderazgo en medicina regenerativa, con cerca de 150 científicos trabajando en distintos proyectos de investigación relacionados a células madre en varios lugares del recinto universitario tanto en Davis como en Sacramento. El Instituto de Curas Regenerativas de UC Davis, apoyado por el Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM, por sus siglas en inglés), abrió sus puertas en el recinto de Sacramento en el 2010. Estas instalaciones de $62 millones son el centro de la universidad para la ciencia de células madre. Incluyen el laboratorio académico más grande de buena práctica de fabricación del norte de California, con equipamiento de vanguardia y salas de fabricación para terapias celulares y genéticas. UC Davis también tiene un Centro Compartido de Investigación de Resultados en Laboratorios y Prácticas de Células Madre Embrionarias Humanas en Davis a través del cual sostiene una sociedad colaborativa con el Instituto de Medicina Pediátrica Regenerativa en el Hospital Shriners para Niños en el norte de California. Todos los programas y las instalaciones complementan el Centro de Ciencias de Resultados en Laboratorios y Prácticas de la universidad, y todos se concentran en convertir las células madre en curas. Para mayor información, visite healthsystem.ucdavis.edu/stemcellresearch.