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News from UC Davis Health System

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NEWS | July 23, 2013

一种对抗中风的新武器

加州大学戴维斯分校的干细胞研究揭示了星形细胞具有护脑能力

(SACRAMENTO, Calif.)

再生医学的最重要的目标之一是研发出对中风的新的治疗方法。到目前为止,对此病的干细胞研究一直聚焦于研发出治疗性的神经元——它是脑子中电脉冲的主要的推进者——来修复当输送到大脑的氧气由于某血管因血块堵塞或血管破裂而受限所引起的组织损伤。然而,加州大学戴维斯分校的新的研究显示,其它细胞可能更胜任该任务。

Left to right: Chen Chen, Wenbin Deng and Peng Jiang Left to right: Chen Chen, Wenbin Deng and Peng Jiang

今日发表在《自然-通讯》杂志上的这项大型的合作研究发现,星形细胞——它们是转运关键性营养素及形成血脑屏障的神经细胞——可以保护脑组织并减少因为中风及其它缺血性脑部疾病而导致的伤残。

加州大学戴维斯分校的生物化学及分子医学副教授及本研究的资深作者Wenbin Deng说:“星形细胞因为它们起着对神经元的支持性作用而常常被认为只是‘管家’细胞,但其实它们是十分复杂的。它们对数种脑功能是至关重要的并被认为会保护神经元免受损伤及死亡。它们不是像神经元那样的可兴奋细胞,因此对其的驾驭较为容易。我们希望从中风开始探索它们在治疗神经性疾病方面的潜力。”

Deng补充说,星形细胞的治疗潜力还没有在这一背景下进行过研究,因为要让它们达到干细胞治疗所需的纯度是富有挑战性的。此外,人们对与保护及修复脑损伤相关联的特定类型的星形细胞还不十分了解。

该研究团队在开始时用一种被称作Olig2的转录因子(这是一种能够激活基因的蛋白)将人类胚胎干细胞分化成为星形细胞。这种方法产生了一种先前未被发现的叫做Olig2PC-Astros的星形细胞类型。更为重要的是,它产生的那些星形细胞的纯度几乎达到100%。

研究人员接着比较了Olig2PC-Astros、另外一种叫做NPC-Astros的星形细胞及没有接受任何治疗对三组有着缺血性脑损伤的大鼠的作用。那些移植了Olig2PC-Astros的大鼠经历了优越的神经元保护加上较高浓度的脑源性神经营养因子(BDNF),后者是一种与神经生长和存活相关的蛋白。移植了NPC-Astros 或未接受治疗的大鼠显示出的神经元丧失水平要高得多。

为了确定星形细胞是否会对行为造成影响,研究人员用一种水迷宫来衡量大鼠的学习和记忆。在该迷宫中,这些大鼠需要用记忆力而不是视觉来到达某目的地。在移植后14天进行测试时,与那些接受NPC-Astros或未接受治疗的大鼠相比,这些接受了Olig2PC-Astros的大鼠会以显著较少的时间来通过该迷宫。

研究人员用细胞培养试验来确定星形细胞是否可保护受到氧化应激的神经元;氧化应激在中风后的脑损伤中扮演着一种重要的角色。他们将与这两种星形细胞共同培养的神经元暴露于过氧化氢以重复氧化应激。他们发现,尽管这两种类型的星形细胞都提供了保护,但Olig2PC-Astros具有更大的抗氧化作用。进一步的研究显示,Olig2PC-Astros具有较高浓度的Nrf2蛋白,后者会在小鼠神经元中增加抗氧化活性。

Deng说:“我们惊讶并欣喜地发现,Olig2PC-Astros除了能重建改善学习和记忆的神经回路之外,还可保护神经元免受氧化应激的损害。”

研究人员还研究了新确认的星形细胞的遗传品质。全基因组微阵列研究显示,它们与标准的NPC-Astros在遗传基因上是类似的。然而,Olig2PC-Astros则表达了更多的与神经保护相关的基因(诸如BDNF和血管活性内皮生长因子,或VEGF)。这些基因中有许多可帮助调节突触的形成及功能;突触携带着神经元之间的信号。

另外的试验显示,Olig2PC-Astros和NPC-Astros都可加快小鼠神经元中的突触发育。然而,Olig2PC-Astros则比NPC-Astros有着显著更大的保护作用。

除了在治疗上有帮助之外,Olig2PC-Astros没有显示有肿瘤形成,它们仍然留在它们被移植时的脑部区域,不会分化成为诸如神经元等其它的细胞类型。

加州大学戴维斯分校再生疗法研究所负责人Jan Nolta说:“Deng博士的团队显示,这种从胚胎干细胞得到星形细胞的新方法可制造一个比获取星形细胞的标准方法更为纯净且功能更优越的新的细胞群。在该脑损伤模型中所见的功能改善就像是有着较高浓度的BDNF一样令人印象深刻。我期待着看到将这项工作扩展到诸如亨廷顿氏病和其它疾病等的其它的脑部疾病模型中去;在这些疾病中,已知BDNF具有正面的作用。”

Deng补充说,这些结果可带来对许多神经退行性病变的干细胞治疗。

Deng说:“通过创造一群高度纯净的星形细胞并显示它们兼具治疗裨益及安全性,我们开启了用这些细胞来恢复诸如阿尔茨海默氏病、癫痫、创伤性脑病、脑瘫及脊髓损伤等疾病的脑功能的可能性。”

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加州大学戴维斯分校及Shriners儿童医院的Peng Jiang是这项研究的主要作者。Deng和Jiang的文章的共同作者有加州大学戴维斯分校及Shriners儿童医院的Chen Chen、Olga Chechneva、Seung-Hyuk Chung和 David Pleasure;乔治亚医学院的Quanguang Zhang 和Ruimin Wang;国立卫生研究院(NIH)再生医学中心的Mahendra Rao;以及德克萨斯大学健康科学中心的Ying Liu。

这项研究的部分资金来自NIH(R01NS061983、R01ES015988 和 R01NS025044基金)、全国多发性硬化症协会、Shriners儿童医院、加州再生医学研究所、Memorial Hermann Foundation(Staman Ogilvie基金)及Bentsen中风中心。

加州大学戴维斯分校在再生医学领域发挥着主导作用;它在其位于戴维斯和萨克拉门托的校园中有近150位科学家从事多种干细胞相关的研究项目。加州大学戴维斯分校的再生疗法研究所是一个受到加州再生医学研究所(CIRM)支持的机构;它于2010年开始运作。这一6200万美元的机构是该大学干细胞科学的中心。它包括了北加州最大的学术性的Good Manufacturing Practice实验室;它有着最先进的设备及细胞与基因疗法的制作室。加州大学戴维斯分校还在戴维斯有一个转化人类胚胎干细胞共享研究机构,并与北加州Shriners儿童医院的儿科再生医学研究所有着一种合作伙伴关系。所有这些研究计划及设施都与本大学的临床及转化科学中心有着互补的作用,它们专注于将干细胞转化为治疗疗法。如欲获取更多资讯,请浏览:www.ucdmc.ucdavis.edu/stemcellresearch