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News from UC Davis Health System

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NEWS | April 15, 2012

Extenso estudio internacional muestra que la memoria de los adultos está influenciada por versiones de cuatro genes

Un segundo estudio identifica genes del desarrollo del cerebro asociados con el volumen intracraneal

(SACRAMENTO, Calif.)

Dos estudios de investigación, co-liderados por el neurólogo Charles DeCarli de UC Davis y realizados por un equipo internacional de más de 80 científicos de 71 instituciones en ocho países, han avanzado el entendimiento de los componentes genéticos en la enfermedad de Alzheimer y el desarrollo del cerebro. Ambos estudios aparecen en la edición del 15 de abril de la revista Nature Genetics.

El primer estudio, basado en un análisis genético de más de 9,000 personas, ha encontrado que ciertas versiones de cuatro genes pueden acelerar el encogimiento de una región del cerebro que participa en la producción de nuevos recuerdos. El área del cerebro, conocida como hipocampo, generalmente se encoje con la edad, pero la investigación sugiere que si se acelera, el proceso puede aumentar la vulnerabilidad a la enfermedad de Alzheimer.

El segundo estudio identifica dos genes asociados con el volumen intracraneal -el espacio dentro del cráneo ocupado por el cerebro cuando éste está completamente desarrollado en la vida de una persona, generalmente a alrededor de los 20 años de edad.

DeCarli es un pionero reconocido internacionalmente en el campo de neuroimágenes del cerebro cuando va envejeciendo, y ha estado a la vanguardia del desarrollo y uso de técnicas cuantificables de imágenes para definir la relación entre estructura y función en un cerebro normal que va envejeciendo y caracterizar los cambios asociados con demencias vasculares y Alzheimer. DeCarli es profesor de neurología y director del Centro de Alzheimer de UC Davis y del Laboratorio de Imágenes de Demencia y Envejecimiento de UC Davis.

Variantes genéticas del estudio de hipocampo

Las variantes genéticas identificadas en el primer estudio no causan Alzheimer, pero pueden quitarle al hipocampo una especie de "reserva" contra la enfermedad, que se sabe causa destrucción de las células y encogimiento dramático de esta parte clave del cerebro. El resultado es una pérdida severa de la memoria y la capacidad cognitiva.

Los científicos calcularon que el encogimiento del hipocampo en personas con estas variantes genéticas se acelera en aproximadamente cuatro años en promedio. El riesgo de Alzheimer se duplica cada cinco años a partir de los 65 años, de manera que una persona de esa edad tendría casi el doble de riesgo de Alzheimer si tuviera estas versiones del gen.

Visto de otra manera, si una persona con una de estas variantes tuviera Alzheimer, la enfermedad atacaría un hipocampo ya comprometido y por lo tanto llevaría a una condición más grave a una edad más temprana, según el estudio.

"Este es definitivamente un caso en el que 'más grande es mejor'", dijo DeCarli. "Ya sabemos que el mayor daño causado por la enfermedad de Alzheimer es el encogimiento del volumen del hipocampo. Si alguien pierde más volumen del promedio a causa de las variantes genéticas que hemos identificado, el hipocampo es más vulnerable a la enfermedad de Alzheimer".

Por qué el hipocampo generalmente se reduce en volumen con la edad no está claro. La nueva investigación muestra que los genes más íntimamente ligados al encogimiento participan en la maduración del hipocampo y en la apoptosis, o muerte celular programada, que es un proceso continuo por el cual se sacan las células más viejas de su función activa.

Los científicos sugieren que si las variantes genéticas que identificaron afectan la maduración o el ritmo al que mueren las células, esto puede explicar los índices mayores de encogimiento del hipocampo.

"Ya sea produciendo más neuronas hipocampales o neuronas hipocampales más sanas, o evitando que mueran con la edad, las versiones sanas de estos genes tienen influencia en cómo las personas recuerdan a medida que envejecen", dijo DeCarli. "Las versiones alternativas de los genes puede no ofrecer estos beneficios completamente".

Los científicos esperan poder encontrar formas de evitar que el hipocampo se encoja prematuramente o demorar su decadencia estudiando la regulación normal de las proteínas codificadas por estos genes.

El análisis genético se basa en lo que se conoce como un estudio de asociación de genoma completo -investigación que apunta a encontrar las variantes genéticas comunes asociadas con enfermedades específicas u otras condiciones. Las distintas versiones de un gen generalmente se reducen a cambios en sólo una de las decenas de miles de "letras" del ADN que componen los genes. Estas diferencias de una letra se conocen como polimorfismos nucleótidos únicos, o SNPs.

La investigación involucró a más de 80 científicos de 71 instituciones en 8 países. Este tipo de estudio requiere muchos investigadores para poder reunir muestras grandes, o cohortes de personas cuya composición genética se va a investigar, para medir el hipocampo de imágenes de resonancia magnética del cerebro y para el trabajoso análisis estadístico de los descubrimientos.

El estudio usó un ensamblaje muy grande de datos genéticos y de enfermedades denominado Cohortes para la Investigación del Corazón y el Envejecimiento en el Consorcio de Epidemiología Genómica, o CHARGE. El consorcio reúne numerosas cohortes poblacionales en Estados Unidos y Europa.

La cohorte se compuso de 9,232 voluntarios sin demencia con una edad promedio de 67 años. El estudio identificó cuatro variantes genéticas distintas asociadas a la disminución del volumen del hipocampo. Una, conocida como rs7294919, mostró una asociación particularmente fuerte con el volumen reducido del hipocampo, sugiriendo que este gen es muy importante para el desarrollo y la salud del hipocampo.

Luego los descubrimientos fueron evaluados con otras dos cohortes. Una, incluyendo personas normales y personas con limitaciones cognitivas con una edad promedio de 40, mostró que tres de los sospechosos SNPs estaban asociados con un volumen reducido del hipocampo. El análisis de los resultados del tercer grupo, compuesto principalmente de personas mayores, mostró una asociación significativa entre uno de los SNPs y pérdida acelerada de la memoria.

"Con este estudio, tenemos nueva evidencia de que el envejecimiento, el hipocampo y la memoria están influenciados por genes específicos", dijo DeCarli. "Entender cómo estos genes afectan el desarrollo y envejecimiento del hipocampo nos puede dar nuevas herramientas para demorar la pérdida de la memoria a una edad avanzada y posiblemente reducir el impacto de enfermedades como la de Alzheimer".

Variantes genéticas del estudio de volumen intracraneal Mientras el primer estudio trata las asociaciones genéticas con el encogimiento del cerebro, el segundo trata las asociaciones que tienen influencia en el volumen intracraneal, que es una medida indirecta del tamaño del cerebro completamente desarrollado.

Si bien el volumen cerebral e intracraneal es altamente hereditario, las influencias genéticas en estas medidas pueden diferir. Para evaluar la influencia genética en estas dos medidas, los investigadores en el segundo estudio realizaron un estudio de asociación de genoma completo en medidas transversales de volumen intracraneal y volumen cerebral en 8,175 personas mayores del consorcio CHARGE. No se encontraron asociaciones para el volumen del cerebro, pero los científicos sí descubrieron que el volumen intracraneal estaba considerablemente asociado con dos loci: rs4273712, una altura conocida de locus en el cromosoma 6q22, y rs9915547, marcando la inversión en el cromosoma 17q21.

"Como los genetistas ya están familiarizados con las otras funciones de estos mismos genes, asociar estos genes en particular con el volumen intracraneal nos puede ayudar a entender mejor el desarrollo del cerebro en general", dijo DeCarli. "Por ejemplo, sabemos que uno de estos genes ha jugado un rol evolucionario único en el desarrollo humano, y quizá nosotros como especie estemos seleccionando este gen como una forma de ofrecer mayores avances en el desarrollo del cerebro".

Ambos estudios involucraron a equipos internacionales representando numerosas instituciones, financiados por una variedad de subsidios de NIH como así también de agencias de todo el mundo. Por favor, consulte los estudios para una lista completa de autores, afiliaciones y fuentes de financiamiento.

Centro de la Enfermedad de Alzheimer de UC Davis
El Centro de la Enfermedad de Alzheimer de UC Davis es uno de sólo 29 centros de investigación designados por los Institutos Nacionales del Instituto Nacional de Salud sobre el Envejecimiento. El objetivo del centro es traducir los avances de la investigación en mejores diagnósticos y tratamientos para los pacientes, concentrándose al mismo tiempo en la meta de largo plazo de encontrar una forma de prevenir o curar la enfermedad de Alzheimer. También financiado por el estado de California, el centro les permite a los investigadores estudiar los efectos de la enfermedad en una población especialmente diversa. Para mayor información, visite alzheimer.ucdavis.edu.