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News from UC Davis Health System

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NEWS | February 16, 2012

Vinculan retardante de fuego común a déficits sociales, conductuales y de aprendizaje

(SACRAMENTO, Calif.)

Los ratones con autismo genéticamente creado expuestos a un retardante común de fuego fueron menos fértiles y su cría fue más pequeña, menos sociable y demostró marcados déficits en aprendizaje y memoria de largo plazo en comparación con la cría de ratones normales no expuestos, indicó un estudio de UC Davis. Los investigadores dijeron que el estudio es el primero en vincular genética y epigenética con la exposición a un retardante químico de fuego.

El estudio  es publicado hoy en Internet en la revista Genética Molecular Humana. La investigación se presentó hoy en la reunión anual de la Asociación Americana para el Avance Científico (AAAS) por Janine LaSalle, profesora en el Departamento de Microbiología e Inmunología Médica y el Programa Rowe en Genética Humana de la Facultad de Medicina de UC Davis.

"Este estudio enfatiza la interacción entre la epigenética y los efectos de exposición temprana a retardantes de fuego", dijo Janine LaSalle, autora principal del estudio e investigadora afiliada con el Instituto MIND de UC Davis. "Nuestros experimentos con ratones salvajes y mutantes indican que la exposición a retardantes de fuego presenta un riesgo independiente de déficits de desarrollo neurológico asociado a una reducción en sociabilidad y aprendizaje".

La epigenética describe los cambios transmitidos en las causas de expresión genética con mecanismos distintos a aquellos en la secuencia ADN. Uno de esos mecanismos es la metilación del ADN, en la cual los genes son silenciados cuando su activación ya no es requerida. La metilación del ADN es esencial para un desarrollo normal.  Los investigadores eligieron un ratón genética y epigenéticamente susceptible a déficits de conducta social para entender el efecto potencial de este contaminante ambiental en humanos genéticamente susceptibles.

LaSalle y sus colegas examinaron los efectos del químico BDE-47 (tetrabromo difenil éter), miembro de la clase de retardantes de fuego denominados difenil éter polibromados, o PBDEs. Los PBDEs  se han usado en una gran variedad de productos, incluyendo electrónicos, colchones, alfombras y muebles. Han demostrado persistir en el ambiente y acumularse en organismos vivos, y pruebas toxicológicas han demostrado que pueden causar toxicidad del hígado, toxicidad de tiroides y toxicidad de desarrollo neurológico, según la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos. El BDE-47 es el PBDE encontrado en las concentraciones más altas en la sangre humana y la leche materna, generando preocupación sobre sus efectos neurotóxicos potenciales durante el embarazo y el desarrollo neonatal.

La investigación se realizó en la cría de ratones genéticamente alterados para el fenotipo autista presente en el síndrome de Rett, que es un trastorno que ocurre principalmente en el sexo femenino y causa demoras en el lenguaje expresivo y las aptitudes motoras, y una falta de reciprocidad social y emocional.  La enfermedad afecta a aproximadamente 1 de cada 10,000 niños.

Los trastornos del espectro autista son un grupo de discapacidades de desarrollo neurológico que causan significativos déficits sociales, y de conducta y comunicación.  Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos estiman que un promedio de 1 de cada 110 niños nacidos en Estados Unidos hoy será diagnosticado con un trastorno del espectro autista.

El síndrome de Rett está vinculado causalmente a defectos en la proteína 2 con dominio de unión a metil-CpG (MBD2) situado en el cromosoma X.  Las mutaciones en el MECP2 resultan en una proteína MeCP2 no funcional, que es requerida para el desarrollo normal del cerebro. Los investigadores evaluaron los efectos de la exposición a BDE-47 en ratones genéticamente alterados para tener mutaciones en MECP2 y su cría. El ratón madre genéticamente alterado con Mecp2, o madres, había sido engendrado por machos no mutantes de tipo salvaje.  Las madres fueron monitoreadas por 10 semanas - cuatro semanas antes de la concepción, tres semanas durante la gestación y tres semanas de lactación. Luego se las comparó con un grupo de control de madres normales, no expuestas, y su cría durante varias generaciones y cientos de ratones.

El estudio mostró que el peso de la cría de las madres lactantes expuestas a BDE-47 era menor en comparación con los controles, como así también su índice de supervivencia.  Para evaluar los efectos de la exposición al retardante de fuego en la cría y sus genotipos,  los investigadores los sometieron a más de 10 pruebas cognitivas, sociales y físicas.

Las hembras de madres expuestas a BDE-47 pasaron la mitad del tiempo interactuando con otros ratones en una prueba de sociabilidad de 10 minutos  en comparación a los grupos de control.  La sociabilidad reducida en las hembras expuestas a BDE-47 se correspondió con la metilación reducida de ADN de las hembras, independientemente de su genotipo.  Además, los efectos de interacción genética y ambiental en este estudio  fueron observados específicamente en las hembras.

En una prueba de memoria de corto plazo de novedad social, si bien todos los ratones mostraron preferencia  por interactuar con un ratón nuevo en lugar de un ratón familiar, los ratones hembras mutantes expuestas a BDE-47 pasaron aproximadamente la mitad del tiempo interactuando con el ratón familiar que con los miembros no mutantes de sus camadas. En un estudio de memoria de largo plazo de nadar para alcanzar una plataforma oculta en una piscina turbia, los ratones hembras mutantes y expuestas a BDE-47 no aprendieron a alcanzar la plataforma más rápido después de cuatro días de entrenamiento. Estos cambios de conducta en aprendizajes sociales y cognitivos específicamente en el grupo de interacción se corresponden con cambios en un conocido regulador epigenético de metilación de ADN en el cerebro, ADN metiltransferasa  3a (Dnmt3a).

LaSalle dijo que los resultados del estudio son importantes porque entender mejor los senderos epigenéticos implicados en la cognición y la conducta social puede llevar a mejores tratamientos para trastornos del espectro autista.

Otros autores de la investigación son Rima Woods, Roxanne O. Vallero, Mari Golub, Joanne K. Suarez, Tram Anh Ta, Dag H. Yasui, Lai-Har Chi, Isaac N. Pessah y Robert F. Berman, todos de UC Davis y Paul J. Kostyniak del Centro de Investigación Toxicológica, Universidad Estatal de Nueva York en Buffalo.

La investigación fue financiada con subsidios de los Institutos Nacionales de Salud y la Ley de Recuperación y Reinversión de Estados Unidos, los Institutos Nacionales de Ciencias de Salud Ambiental/la Agencia de Protección Ambiental para la Salud Ambiental Infantil, y el programa de la Agencia Federal de Protección del Ambiente para Lograr Resultados (STAR).

En el Instituto MIND de UC Davis, científicos de renombre mundial realizan investigaciones para identificar mejores tratamientos, así como también las causas y curas para el autismo, el trastorno hiperactivo de déficit atencional, el síndrome X frágil, el síndrome de Tourette y otras enfermedades de desarrollo neurológico. Los avances en neurociencia, biología molecular, genética, farmacología y ciencias de la conducta están llevando a un mejor entendimiento de la función cerebral. El Instituto MIND de UC Davis usa éstas y otras disciplinas para realizar investigaciones colaborativas y multidisciplinarias. Para mayor información, visite www.ucdmc.ucdavis.edu/mindinstitute.